美国食品和药物管理局批准 DAYVIGO?（LEMBOREXANT）治疗成人失眠症

在一项涉及2,000多名患者的临床开发计划中，证明食欲素受体拮抗剂能够使患者有效入睡和维持睡眠

来利国际w66官方网站株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“来利国际w66官方网站”）今天宣布，针对其内部发现和开发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGO^TM（lemborexant），美国食品和药物管理局（FDA）批准了新药申请。DAYVIGO获批用于治疗失眠症，该症状具体体现为成人入睡和/或睡眠维持困难[1]。在美国，将凭据美国缉毒局（DEA）的计划，在市场上以5mg和10mg片剂销售DAYVIGO，预计将在90天内上市。

据推定，lemborexant在治疗失眠症（其特征是入睡和/或睡眠维持困难）中的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为，阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，作为竞争性拮抗剂，对OX2R*具有较强的抑制作用。

本次批准的依据是一项临床开发计划的结果，该计划包罗两项要害的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），这两项研究对总共约2,000名成年失眠症患者分别进行为期一个月的DAYVIGO和比力剂以及为期六个月的DAYVIGO和慰藉剂的评估�；谡庑┭芯拷峁�，无论是主观评价还是客观评价，DAYVIGO在入睡和睡眠维持方面均比慰藉剂体现出统计学显著优势。

在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO与停药后的反弹性失眠症无关，且无证据表明DAYVIGO在两种剂量下停药后泛起停药作用。此外，开发计划包罗多项宁静性研究，评价其对姿势稳定性、认知、驾驶体现和呼吸宁静的影响。

SUNRISE 2是一项恒久（6个月）、随机、双盲、慰藉剂对照、多中心试验，研究受试者为18岁或以上切合失眠障碍DSM-5**尺度的成年患者。在研究中，将患者随机分为慰藉剂组（n=325）、DAYVIGO 5mg组（n=323）或DAYVIGO 10mg组（n=323），每晚用药一次。主要疗效终点是患者陈诉的（主观）入睡潜伏期（sSOL）从基线到治疗结束的平均变化，其中，“sSOL”界说为从受试者实验入睡到真实入睡的预计分钟数。预先指定的次要疗效终点包罗在六个月时间内，患者陈诉的睡眠效率（sSE；界说为在床上睡觉所占的时间比例），以及主观的入睡和睡眠维持（sWASO；界说为从连续入睡到开灯的觉醒分钟数）从基线到治疗结束的平均变化。

使用睡眠日记，丈量主要疗效终点和预先指定的次要疗效终点。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出与慰藉剂相当的统计学显著优势。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也显示出统计学显著优势[1]。

SUNRISE 1是一项短期（一个月）、随机、双盲、慰藉剂和主动对照、多中心、平行组临床试验，研究受试者为年满55岁的成年女性受试者和年满65岁的男性受试者，且受试者切合失眠障碍DSM-5尺度。将患者随机分为慰藉剂组（n=208）、DAYVIGO组（n=266）或10mg组（n=269）或主动比力剂组（n=263），每晚用药一次。主要疗效终点是连续睡眠潜伏期（LPS；界说为从关灯到首个连续10分钟不醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化，通过夜间多导睡眠描记术（PSG）监测进行丈量。在SUNRISE 1中，预先指定的次要疗效终点是通过PSG丈量的睡眠效率（SE）和入睡后的觉醒（WASO）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标LPS方面显示出与慰藉剂相当的统计学显著优势。在SE和WASO方面，相比于慰藉剂，DAYVIGO 5mg和10mg显示出统计学显著改善[1]。

在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常见的不良反映（在接受DAYVIGO治疗的5%或更多患者中陈诉，至少是慰藉剂组的两倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；慰藉剂，1%）。

除这些要害试验外，来利国际w66官方网站还进行了一系列旨在进一步评价DAYVIGO宁静性的研究，其中包罗一项评估DAYVIGO对姿势稳定性和认知能力的影响的研究，以及一项第二天早上驾驶的研究。

午夜宁静性（研究108）：在一项随机、慰藉剂和主动对照试验中，对年龄≥55岁的健康女性受试者或年龄≥65岁的男性受试者进行DAYVIGO对午夜宁静性的影响评价。在预定的觉醒（在开始八小时卧床时间之后的四小时）之后评估姿势稳定性、对声音刺激的觉醒能力、注意力和记忆力。相比于慰藉剂，夜间服用DAYVIGO 5和10mg会在4小时内导致平衡受损（通过身体摇摆面积进行丈量）。在声音刺激的觉醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）与慰藉剂之间无显著差异。相比于慰藉剂，DAYVIGO与注意力和记忆力的剂量依赖性恶化有关[1]。
对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响（SUNRISE 1和研究108）：在两项随机、慰藉剂和主动对照试验中，基于年满55岁的健康受试者和失眠症患者，评价了DAYVIGO对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响。DAYVIGO（5或10mg）与慰藉剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。[1]
对驾驶的影响（研究106）：一项随机、双盲、慰藉剂和主动对照的四周期交叉研究，24名健康老年受试者（≥65岁，年龄中值67岁）和24名成年受试者（年龄中值49岁）服药之后约莫9小时，评估夜间服用DAYVIGO对第二天早晨驾驶体现的影响。虽然5和10mg剂量的DAYVIGO对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶体现未造成统计学上的显著损害（与慰藉剂相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受试者的驾驶能力受到损害。

DAYVIGO临床研究的主要研究者，国家睡眠基金会的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM体现“失眠障碍是一种慢性疾病，会对健康和幸福发生种种潜在的负面影响和恒久后果”[2]，“临床试验提供的证据表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和维持睡眠的能力。”

来利国际w66官方网站神经病学业务组首席临床官Lynn Kramer，MD体现“我们认为DAYVIGO的批准特别令人兴奋，因为它是第一款经美国食品和药物管理局批准的入睡和睡眠维持药物，且一项要害临床研究陈诉了该药物的12个月宁静性数据以及6个月入睡和睡眠维持功效数据”。“我们期待着为数百万失眠症患者提供这种全新的治疗选择。”

来利国际w66官方网站已经提交新的药物申请，请求批准该药物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠症治疗。

失眠的特征是尽管有富足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白昼的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。失眠症是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，发病率很高。全球约有30%的成年人有失眠症状[7，8]，其中许多人连续数月至数年。因此，失眠症会导致种种社会损失，例如，恒久缺席和生产力下降。

凭借DAYVIGO和专注于食欲素生物学的研发努力，来利国际w66官方网站渴望改善睡眠障碍患者的生活。

*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通过阻止OX1R和OX2R的激活，实现睡眠。

**DSM-5：精神疾病诊断和统计手册，第五版（美国精神病学协会）

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[编辑须知]
1.关于Lemborexant
Lemborexant是来利国际w66官方网站内部发现和开发的小分子，可与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）。据推定，lemborexant治疗失眠症的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为，阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。

作为临床研究的结果，lemborexant的作用不仅适用于原发性失眠，而且适用于与抑郁症等疾病相关的失眠（SUNRISE-1和SUNRISE-2）。

除失眠适用症外，还对患有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆症相关的ISWRD患者进行lemborexant的II期临床研究。

2.关于睡眠-觉醒障碍和失眠症

睡眠-觉醒障碍包罗失眠症、ISWRD、嗜睡和呼吸相关睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠症是全球约30%成年人经历的最常见的连续性失眠症状[7，8]。失眠障碍具体体现为尽管有富足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白昼的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。
良好的睡眠质量对于身体健康（包罗大脑健康）至关重要[11]，且研究表明，最佳睡眠时间为7-8小时[12]。睡眠不良会导致多种健康后果，包罗高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖症、抑郁症、心脏病发作、中风、痴呆症以及对情绪和行为的倒霉影响[2，10]。
女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高；衰老通常陪同着睡眠模式的改变，包罗睡眠中断、频繁醒来和早醒，这可能导致睡眠时间减少[14]。

3.SUNRISE 2（研究303）[4]

SUNRISE 2是一项为期12个月的多中心、全球性（日本、北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲）随机、慰藉剂对照、双盲、平行组III期研究，研究受试者为949名患有失眠障碍的男性或女性成年加入者（18-88岁）。SUNRISE 2包罗最多35天的预随机化阶段（包罗为期两周的慰藉剂导入期）和随机化阶段，随机化阶段包罗为期6个月的慰藉剂对照治疗期、为期6个月的仅积极治疗期和研究结束访视之前为期两周的无治疗期。在研究的前六个月，患者每晚在家计划睡觉前，口服5mg、10mg lemborexant或相应的慰藉剂。在第一个六个月期间接受慰藉剂的患者在第二个六个月期间服用5mg或10mg lemborexant。在第一阶段接受积极治疗的患者继续他们最初随机接受的治疗。

主要结果指标是经过6个月慰藉剂对照治疗之后主观入睡潜伏期与基线相比的平均变化。要害的次要结果指标包罗经过6个月慰藉剂对照治疗之后的主观睡眠效率和主观入睡后觉醒与基线相比的平均变化。

研究结果表明，lemborexant组的主要疗效终点和所有次要疗效终点均已到达，而且证实，在六个月的治疗期内，相比于慰藉剂组，lemborexant组在入睡和睡眠维持方面实现统计学显著改善。lemborexant组中常见的AE包罗嗜睡、鼻咽炎、头痛和流行性伤风。

4.SUNRISE 1（研究304）[3]

SUNRISE 1是关于lemborexant疗效和宁静性的一项多中心、随机、双盲、慰藉剂对照、主动比力剂、平行组的III期研究，研究受试者为1,006名年满55岁的失眠障碍患者（45%的患者年满65岁），研究所在为北美和欧洲。SUNRISE 1包罗最多35天的预随机化阶段（包罗为期两周的慰藉剂导入期）和随机化阶段（包罗为期30天的治疗期和研究结束随访之前为期两周的无治疗期）。在本研究中，患者服用慰藉剂或三种治疗方案之一（lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、唑吡坦ER 6.25mg）。

SUNRISE 1的主要目的是使用多导睡眠描记术证明5mg或10mg剂量的lemborexant在客观入睡方面优于慰藉剂，通过治疗之后一个月的最后两个晚上连续睡眠的潜伏期进行衡量。要害次要终点包罗治疗一个月后，lemborexant两个剂量相比于慰藉剂的睡眠效率，lemborexant两个剂量相比于慰藉剂的睡眠后觉醒（WASO），以及相比于唑吡坦ER，lemborexant两个剂量在下半夜的WASO（WASO2H）与基线相比的平均变化，其通过多导睡眠描记术予以客观丈量。

研究结果表明，在主要终点和要害次要终点评估的睡眠参数方面，相比于唑吡坦ER 6.25mg和慰藉剂，lemborexant实现统计学显著改善。DAYVIGO组的常见不良事件（AE）包罗头痛和嗜睡。

5.关于研究106[5]

研究106是一项随机、双盲、慰藉剂和主动对照、四周期、交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价门路驾驶体现。志愿者（65岁及以上：24，23-64岁：24）连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量水平（2.5、5或10mg）中的两个剂量水平和慰藉剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为主动对照，仅在第一天和第八天给药，其间的六天进行慰藉剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2天上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9天上午）进行的门路驾驶试验期间横向位置尺度偏差的变化。

在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100 km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定界限之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95 km/h恒定速度。

虽然5和10mg剂量的lemborexant对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶体现未造成统计学上的显著损害（与慰藉剂相比），但服用10mg lemborexant的一些受试者的驾驶能力受到损害。

6.关于研究108[6]

研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。加入者在睡觉时接受单剂量慰藉剂、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或唑吡坦ER 6.25mg的治疗。凭据稳定仪的丈量结果，与唑吡坦相比，主要终点评估lemborexant给药约莫4小时后受试者被警报唤醒时的姿势稳定性。

虽然相比于慰藉剂，lemborexant两个剂量的身体摇摆具有统计学显著增加，但唑吡坦ER增加身体摇摆的幅度几乎是lemborexant的三倍。唑吡坦的增加是其三倍，这与血液酒精含量（BAC为0.05%）接近法定驾驶限值有关。

第二天早上，在床上躺了八个小时后不久，差异于唑吡坦，相比于慰藉剂，两个剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留影响均无统计学显著差异。

来利国际w66官方网站，DAYVIGO完整处方信息。2019。
2. 医学研究所，睡眠障碍和睡眠剥夺：一个未解决的公共健康问题�；⒍偬厍喝蒲г撼鍪樯�。2006。
3. 来利国际w66官方网站，一项旨在研究对年满55岁的患有失眠障碍的受试者使用lemborexant时的疗效和宁静性的多中心、随机、双盲、慰藉剂对照、主动比力剂、平行组研究（E2006-G000-304）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02783729）。2018。存档的未宣布数据。
4. 来利国际w66官方网站，一项旨在研究对失眠障碍患者使用lemborexant时的宁静性和疗效的恒久、多中心、随机、双盲、对照、平行组研究（E2006-G000-303）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02952820）。2018。存档的未宣布数据。
5. 来利国际w66官方网站，一项旨在评价相比于慰藉剂，DAYVIGO对健康成人和老年人驾驶体现的影响的随机、双盲、慰藉剂和主动控制的4期交叉研究（E2006-E044-106）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02583451）。2017。存档的未宣布数据。
6. 来利国际w66官方网站，一项旨在评价相比于慰藉剂和唑吡坦，DAYVIGO对姿势稳定性、听觉觉醒的影响的随机、双盲、慰藉剂对照和主动比力剂、4期交叉研究（E2006-A001-108）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT03008447）。2017。存档的未宣布数据。
7. Ferrie JE等人，睡眠流行病学-一个快速生长的领域。《国际流行病学期刊》2011；40(6):1431-1437.
8. Roth T.，失眠：界说、患病率、病因和后果。《临床睡眠医学杂志》2007；3（5补编）：S7-S10。
9. Ohayon MM等人，失眠症的流行病学：我们已经了解和我们仍然需要了解的知识。《睡眠医学评论杂志》2002；6（2）：97-111。
10. Pase MP、Himali JJ和Grima NA等人，睡眠结构与社区中偶发痴呆的风险。《神经病学》2017；89(12):1244-1250.
11. Cappuccio FP等人，睡眠和心脏代谢疾病。《最新心脏学陈诉》2017；19:110。
12. Cappuccio FP等人，睡眠连续时间和全因死亡率：前瞻性研究的系统回顾和荟萃分析。《睡眠》2010；33(5):585-592.
13. Roth T等人，失眠症患病率和基于DSM-IV-TR，感知的失眠症相关健康问题；《疾病及相关健康问题的国际统计学分类》，第十修订版；和研究诊断尺度/国际睡眠障碍分类，第二版尺度：美国失眠症视察结果。《生物精神病学》2011；69:592–600。
14. Crowley K.，老年人的睡眠和睡眠障碍。《神经心理学评论》2011；21（1）：41-53。

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在一项涉及2,000多名患者的临床开发计划中，证明食欲素受体拮抗剂能够使患者有效入睡和维持睡眠

在一项涉及2,000多名患者的临床开发计划中，证明食欲素受体拮抗剂能够使患者有效入睡和维持睡眠